La tan consabida tríada “proteinuria, hipoalbuminemia y edema” del síndrome nefrótico no es más que una mera simplificación de los fenómenos fisiopatogénicos involucrados en el desarrollo de este trastorno.
Hipótesis que intentarían explicar los mecanismos responsables del edema del síndrome nefrótico
Clásicamente se define al síndrome nefrótico como el caracterizado por proteinuria masiva, hipoalbuminemia y edema. Suelen usarse aun hoy expresiones tales como “proteinuria de rango nefrótico” cuando supera los 3,5 g por día, o “proteinuria de rango no nefrótico” o, incluso, de “rango nefrítico” cuando es inferior a ese valor. Si bien esta definición es absolutamente arbitraria, en la práctica se sigue utilizando ya que, independientemente del origen de la proteinuria, ésta se asocia con una serie de manifestaciones clínicas comunes a todos los casos.
Las enfermedades glomerulares que ocasionan proteinuria masiva varían ampliamente de acuerdo con la edad del paciente. Tal es así que en los adultos la primera causa de síndrome nefrótico es la nefropatía diabética (generalmente mediante una glomerulonefritis membranosa), mientras que en los niños es la glomerulopatía de cambios mínimos, de origen idiopático. Existen glomerulopatías primarias de diferentes tipos histológicos y de gravedad variada, así como glomerulopatías secundarias a diferentes enfermedades sistémicas como diabetes, colagenopatías, infecciones, entre otras.
La glomerulopatía de cambios mínimos corresponde a un trastorno caracterizado por la observación de tejido renal normal al microscopio óptico, y de fusión de los podocitos al microscopio electrónico. Aún se discute la posibilidad de que esta condición sea en realidad el estadio menor del proceso de glomeruloesclerosis focal y segmentaria, el cual es más severo y muchas veces progresa a la insuficiencia renal.Si bien la glomerulonefritis membranosa asociada a diabetes es el hallazgo más frecuente en adultos, este patrón histológico muchas veces responde a un trastorno paraneoplásico, coexistente con todo tipo de carcinomas, sarcomas, linfomas o leucemias, sobre todo en pacientes ancianos.Otras alteraciones glomerulares como la glomerulonefritis membranoproliferativa, son mucho menos frecuentes.
Fisiopatogenia del edema en el síndrome nefrótico
La explicación tradicional del mecanismo productor de la proteinuria masiva del síndrome nefrótico consiste en lo siguiente: el daño glomerular ocasiona la pérdida de la característica selectividad de la membrana basal glomerular, que normalmente evita la eliminación renal de proteínas de alto peso molecular, tales como la albúmina. Esto ocasionaría la filtración de cuantiosas cantidades de ésta y de otras proteínas, constituyéndose en el fenómeno primario del síndrome nefrótico.
La proteinuria masiva traería como consecuencia el desarrollo de hipoalbuminemia y edemas por disminución de la presión oncótica del plasma. La hipovolemia resultante estimularía al sistema renina-angiotensina-aldosterona, con la consecuente estimulación de la reabsorción de sodio, aumentando así el edema.Durante años fue aceptada esta sucesión casi matemática de hechos fisiopatológicos, sin embargo, numerosas investigaciones llevadas a cabo durante los últimos años han demostrado que la explicación no es tan sencilla como parecía en un principio.Existirían ciertos “factores plasmáticos” que podrían incrementar la excreción de albúmina. Estas sustancias probablemente serían sintetizadas por los linfocitos, según parecen demostrar algunos estudios experimentales en ratas.
Este mecanismo explicaría la considerable reducción de la proteinuria observada luego de procedimientos de inmunoadsorción en pacientes trasplantados que vuelven a desarrollar glomeruloesclerosis focal y segmentaria.Sea cual fuere el mecanismo íntimo productor de la proteinuria masiva, se ha demostrado que el edema observado en el síndrome nefrótico es multicausal y no responde solamente a la hipoalbuminemia.
La hipótesis más aceptada en la actualidad se refiere a una retención de sodio como consecuencia de un defecto renal primario y no como un suceso secundario a hipovolemia por disminución de la presión oncótica. Esta afirmación está sustentada en el hecho de que la mayoría de los pacientes con síndrome nefrótico no desarrollan hipovolemia, por el contrario, muchos evidencian lo opuesto. A su vez, ya en estadios tempranos de su desarrollo, puede demostrarse una retención salina importante, aun antes de instalarse la hipoalbuminemia. El defecto renal primario involucraría a mecanismos tanto glomerulares como tubulares. Algunas investigaciones adjudican la retención de sodio a alteraciones en el túbulo distal, dependiente de una disminución de la función del factor auricular natriurético. Sin embargo, aún no está aclarada la fisiopatogenia real de la reabsorción aumentada de sodio.Lo cierto es que dicha retención salina no es consecuencia de la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, tal como lo demuestra la falta de respuesta natriurética observada luego del bloqueo farmacológico de ese sistema.
Otras manifestaciones del síndrome nefrótico
Además del edema, manifestación más evidente de este trastorno, otros aspectos del síndrome nefrótico pueden exponer al paciente a una serie de complicaciones que es preciso conocer.Los fenómenos tromboembólicos de variada localización son más comunes en los adultos, quienes sufren este tipo de complicaciones en hasta un 50% de los casos.
Se estima que resultan de la dislipemia característica del síndrome, así como de una serie de trastornos de la hemostasia, como por ejemplo la pérdida urinaria de proteínas que inhiben la coagulación, como la antitrombina III.
La trombosis de la vena renal es particularmente frecuente en la glomerulonefritis membranosa, aunque generalmente cursa sin las clásicas manifestaciones clínicas de dolor en el flanco, hematuria y aumento del tamaño renal. Sólo un 10% de los pacientes son sintomáticos. Lo mismo sucede con el tromboembolismo pulmonar (TEP), el cual es silente en los dos tercios de los pacientes que lo sufren, por lo cual debe ser sospechado siempre. La trombosis venosa profunda también es un hecho de frecuente observación y, así como las anteriores, suele ser oligosintomática.
Las trombosis arteriales son menos habituales pero constituyen un trastorno de elevada morbilidad. Debe tenerse especial consideración en los pacientes con síndrome nefrótico por el mayor riesgo de coronariopatías, el cual ha sido documentado en recientes investigaciones.Las infecciones bacterianas, principalmente causadas por neumococos, son de muy frecuente aparición sobre todo en los niños.
El aumento de excreción de IgG y del factor B del complemento favorecen su desarrollo. Desde la administración rutinaria en estos pacientes de la vacuna antineumocócica, la incidencia de este tipo de complicaciones ha disminuido en forma considerable.Otro aspecto muy importante a tener en cuenta en todo paciente con síndrome nefrótico es la hiperlipemia, la cual constituye un importante factor de riesgo de enfermedad vascular. Suele observarse un aumento de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), de densidad intermedia (IDL) y de baja densidad (LDL), que resulta en la elevación del colesterol plasmático, con niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL) normales. Existen dos patrones definidos: elevación de lipoproteínas y colesterol sola o en combinación con el aumento de triglicéridos plasmáticos.
La dislipemia observada en el síndrome nefrótico responde a dos mecanismos: aumento de la síntesis de lipoproteínas y disminución del catabolismo de aquellas que contienen a la apoproteína B.El aumento de la producción de lipoproteínas ha sido documentado en modelos experimentales llevados a cabo en animales: el hígado de ratas con síndrome nefrótico demostró niveles elevados de las enzimas participantes en la síntesis de lipoproteínas.La disminución del catabolismo lipoproteico sería secundaria, en parte, a la pérdida urinaria de una glucoproteína (glucoproteína ácida a1) que desempeñaría un cierto papel en el control de la lipólisis. Sin embargo, aún no se conocen los mecanismos íntimos que participarían en la génesis de la dislipemia observada en este síndrome.
En estos pacientes es frecuente observar niveles disminuidos de muchas sustancias endógenas (hierro, cobre, cinc, vitamina D, hormonas, etc.) y de distintos fármacos. Esto se debe a la pérdida urinaria de proteínas transportadoras, como la albúmina, y otras específicas como la transferrina.
La disminución plasmática de estas proteínas conlleva al aumento de la fracción libre de las sustancias que transportan, hecho que puede tener consecuencias clínicas o no. En el caso de algunos fármacos, como la prednisolona, el exceso de droga libre puede redundar en efectos tóxicos. Asimismo, el dosaje plasmático de distintos agentes farmacológicos no es un buen parámetro de monitoreo en estos pacientes, ya que niveles bajos no indican necesariamente una disminución real de la droga circulante.
El tratamiento clásico del síndrome nefrótico idiopático se basa en la administración de corticoides. Las respuestas varían de acuerdo con el tipo histológico, por ejemplo, en la glomerulopatía de cambios mínimos los resultados suelen ser favorables, no así en la glomeruloesclerosis focal y segmentaria.La indicación de efectuar una biopsia renal en un paciente con síndrome nefrótico depende de varios factores, principalmente de la edad. En los niños, la frecuencia de la glomerulopatía de cambios mínimos es tal, que se reserva el procedimiento para casos particulares en donde no se observan resultados luego de varios intentos con corticoterapia o en aquellos casos en que se sospecha otro tipo de diagnóstico. En los pacientes adultos suele considerarse la realización de biopsia renal más frecuentemente, ya que no es habitual que respondan a cursos breves de corticoides como los niños, sino que requieren ciclos prolongados (potencialmente riesgosos).
Además, la biopsia renal ofrece importante información pronóstica, como por ejemplo la presencia de fibrosis tubulointersticial. En manos expertas y guiadas por ecografía, este procedimiento conlleva un riesgo mínimo.Cuando el síndrome nefrótico responde a patologías específicas, el tratamiento estará orientado a sus causas primarias. De lo contrario, los esfuerzos terapéuticos están destinados a disminuir la proteinuria, la cual condiciona, sin lugar a dudas, el pronóstico del paciente.
Suelen usarse distintas herramientas farmacológicas y no farmacológicas: los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) han demostrado disminuir la proteinuria por mecanismos que exceden a la disminución de la tensión arterial sistémica; los antiinflamatorios no esteroides (AINE) logran una reducción en la excreción proteica urinaria, aunque su uso en estos pacientes es motivo de controversia.Hasta la actualidad, no existe una norma clara con respecto a la cantidad de proteínas que debe incluirse en la dieta de un paciente con síndrome nefrótico. Antes se recomendaban alimentos con alto contenido proteico en un intento por compensar las pérdidas urinarias.
Sin embargo, lejos de lograr este efecto, podían incluso aumentarlo.
Algunos nefrólogos afirman que una dieta pobre en proteínas animales, pero incorporando proteínas de soja, es lo más recomendado para estos pacientes. De todas formas, los riesgos potenciales de malnutrición derivados de una alimentación hipoproteica hacen que en la práctica se sigan indicando dietas normoproteicas.
En los últimos años se han llevado a cabo muchas investigaciones que permitieron entender mejor la fisiopatogenia del síndrome nefrótico. La profundización de éstos y de nuevos estudios permitirá ensayar terapéuticas más específicas para ser indicadas en estos pacientes.
Referencias
Referencias
The New England Journal of Medicine 338: 1202-1211, 1998.Kidney International 51: S72-S74, 1997. 47: 579-586, 1995.Textbook of Nephrology, Massry & Glassock, Vol.1, 3ra. Edición, 1995.Nephron 70: 1-10, 1995.
***********************************************************************************
